体外受精的关键技术之一是促排卵，传统的促排卵方法不能解决所有临床问题，存在卵巢过度刺激的风险，临床迫切需要一种新的促排卵方法。经过八年的探索，匡延平终于找到了一种新的促排卵方法。如何更安全有效地控制排卵？经过八年的探索，上海交通大学医学院附属第九人民医院辅助生殖科主任匡延平终于找到了一种新的促排卵方法——孕酮控制排卵。研究成果发表在美国生殖医学会杂志上，得到国际医学界的认可，被命名为“上海方法”。该方法的发现克服了以往促排卵方法的缺点，为建立互联网远程医疗、研究孕酮作用机制和下一步开发新药提供了理论基础。试管婴儿黄体期促排“试管婴儿”（IVF）从自然周期到排卵，妊娠率从5%提高到10%~15%，但总是面临早排卵和早黄素化的困惑，阻碍了试管婴儿妊娠率的提高。匡延平说：“回顾几十年来辅助生殖技术的发展。正常女性每月排卵一次。如果通过注射和药物促进排卵，可能会导致提前排卵，这使得很难抓住抓取卵子的机会。为了解决这个问题，在20世纪80年代中期，国际上出现了一种方法。GNRHa药物开始抑制垂体，使其对雌激素不敏感（即降低调节），以防止过早排卵。新鲜胚胎移植的妊娠率提高到30%~40%。目前，世界上广泛使用的各种长短方案都属于这种超排卵技术。然而，这种方法有致命的缺陷——可能导致严重的卵巢过度刺激综合征（OHSS），超排卵周期重度OHSS降低调节后达到1%~4%。OHSS导致死亡、脑栓塞、外周血管栓塞、严重肾功能衰竭的病例很多。匡延平说：“几十年来，促排卵计划一直在谈论GNRHa，GNRHa受体激动剂、GNRHa受体拮抗剂等促排卵药物相继出现。然而，传统的促排卵方法有两个缺点。一是过早排卵，为了抑制过早排卵，注射大量药物，试管婴儿的超排卵技术变得复杂而昂贵。另一种是卵巢的过度刺激。女性的月经周期分为卵泡期和黄体期，排卵前为卵泡期，排卵后为黄体期。由于卵泡在卵泡期生长，历史上从卵泡早期开始促排卵。偶然发现一个病例，让匡延平发现，黄体期促排卵也能获得健康的卵子。2009年，一名41岁的卵巢隐性衰竭妇女两次试管婴儿失败。在第三次促排卵中，匡延平发现她的孕酮达到19ng/ml，相当于黄体中期的孕酮水平。当你看到卵巢中的卵泡生长时，继续使用促排卵药物，卵泡顺利生长，奇迹般地得到7个珍贵的卵子。后来病人足月生了两个健康的婴儿。这一发现激发了匡延平对黄体期促排卵的兴趣，也许可以为老年患者开辟一条获卵困难的出路。但黄体期卵泡对促排卵药物不敏感，最初的尝试并不顺利。匡延平从未放弃尝试和思考。2012年初，他注意到一名患者在卵泡期促排卵时使用曲唑，这可能是“钥匙”。连续的成功使他豁然开朗，将黄体期促排卵变成常规方法，取得了良好的效果。在临床实践中，他发现黄体期超排卵不会提前排卵，也不需要使用预防早排卵的药物。胚胎质量好，OHSS不会出现，患者就诊次数也会大大减少。匡延平在发现黄体期促排卵方法后非常兴奋。然而，他在提交给四家国际期刊后被拒绝了。虽然他有点沮丧，但他并没有放弃。念念不忘，必有回响。偶然的机会带来了戏剧性的转机。2013年5月的一个中午，一位以色列专家访问了第九医院的生殖中心，对黄体期促进排卵的新方法感到震惊。”如果西方不知道这种方法，那将是全世界的遗憾！“回国后，以色列专家找到了美国生殖医学协会会刊主编，推荐了这篇论文，并于6月与匡延平就伦敦生殖医学协会进行了采访。在伦敦，匡延平与美国生殖医学会主编讨论了论文的修改。2013年，他在美国生殖医学会网上发表了一篇论文《黄体期促排卵是一种可行的方法》，并于2017年1月发表了一篇纸质论文。论文发表后，阅读量排名前三，引起了国际生殖医学界的关注。黄体期雌激素和孕酮水平升高，促性腺激素水平降低。为什么黄体期促排卵不会提前排卵？匡延平一直想弄清楚这个机制。在一次国际会议上，他与邻座一位研究人工精子的专家交流时提出了这个问题。碰巧这位专家来自匹兹堡大学。回国后，他找到了匹兹堡大学妇产科内分泌系的Plant教授。他是国际生殖内分泌理论的创始人Knobill教授。Plant教授回复邮件说:“可能是孕酮引起的，不会提前排卵。并给了他一份清单，包括上世纪70年代以来该学院发表的所有文章。匡延平如获得宝藏，启动全科全书阅读所有关于孕酮的文章，发现Knobill教授做了相关研究，证明孕酮可以抑制积极反馈，但没有人使用这一原则来促进排卵。这一发现极大地启发了匡延平，并开始了新一轮的临床研究。他开始使用孕酮来促进一些卵巢功能差的患者的排卵，发现它确实可以控制排卵。这一发现于2015年发表在美国生殖医学会杂志Fertisteril上。这种安全方便的促排卵方法，是中国人对辅助生殖技术的重大贡献，被命名为“上海方法”。在过去的两年里，匡延平在世界各地发表了演讲，并推荐了这种新方法。他说：“临床实践表明，孕酮控制排卵的方法安全、有效、便宜，可用于卵泡期和黄体期，从未过度刺激。最重要的是，检测频率低，一个周期只需要检测两到三次，大大减少了病人的奔波。“上海市第九人民医院辅助生殖中心每年有数万名试管婴儿，许多屡败屡战的患者在这里获得了健康的婴儿。江西的一名病人，在当地做了三次试管婴儿，都以失败告终。每次取十几个卵子，但从来没有形成过好的胚胎。匡延平接到病人后，打电话给当地医院，了解到传统排卵方法获得的卵子形状畸形，颜色发黄。因此，他采用了一种新的孕酮促排卵方法，使卵子形态正常。然后一系列的操作非常顺利，突然获得了8个健康的胚胎，并立即进行玻璃冷冻。移植两个月后，病人终于怀孕了。匡延平说：“过去，每个人都使用一套排卵方法。临床上，我们发现不同的患者适合不同的排卵方法，不能一路走到黑色。如何制定个性化的排卵促进计划，仍需进一步研究。互联网医疗孕酮促排卵的新方法也为互联网医疗提供了可能性。在过去的两年里，匡延平通过微信远程指导，让外国患者在取卵前十天的准备时间内进行当地用药和B超检查，节省了患者往返医院的时间和经济成本。虽然他的工作量更大，但他很享受。他兴奋地说：“这需要一个团队建立一个互联网医疗平台，在全国各地培训当地医生，鼓励外国妇产科和男性医生通过这个平台参与不孕症的治疗，并推广保护患者生育能力的医疗概念。“随着探索的深入，匡延平开始关注一个新问题：控制女性生殖系统的性腺轴由下丘脑、垂体和卵巢组成。以前的排卵促进方法只作用于垂体，而孕酮作用于更高层次的下丘脑。那么，孕酮控制排卵的内分泌神经机制是什么呢？匡延平与复旦大学张佳怡教授、伦敦大学凯文教授、匹兹堡大学教授、中国科学院神经生物学研究所合作研究孕酮控制排卵的神经机制。该项目由上海市科委和国家自然科学基金资助，将为未来不孕药物的发展提供新的思路。回顾八年的探索之旅，匡延平感慨道：“这期间遇到了很多挫折，如果有一丝动摇，就不会有今天了。是的，对于一个探索者来说，下一座山总是在召唤。
